Patricia Highsmith a texasi Fort Worthben született 1921-ben Mary Patricia Plangmanként, és New Yorkban nőtt fel. Szülei, akik még születése előtt elváltak, a reklám területén dolgozó művészek voltak. Német származású édesapját 12 éves koráig egyszer sem látta, a Highsmith vezetéknevet mostohaapjától kapta. Gyermekkorában túlnyomórészt anyai nagyanyja viselte gondját. A későbbi írónő a Julia Richmond Középiskolába járt, majd elvégezte a Columbia Egyetemet, ahol angolt, latint és görögöt tanult. Bölcsészdiplomáját 1942-ben szerezte.
A pletykák szerint a frissen végzett írónő egy ideig képregényekhez gyártott sztorikat. Állítólag a Black Terror és a Captain America című képregényújságok történetei is az ő nevéhez fűződnek.
Gyermekként Patricia különleges tehetséget mutatott a képzőművészetekben. Tehetséges szobrász maradt egész életében, de eltökélte, hogy író lesz. Az ehhez vezető úton is hamar elindult: tizenéves korában sok történetet írt, majd a már emlegetett képregényírás következett, sőt egy New York-i könyváruházban is dolgozott eladóként.
A tehetséges írónő első regénye megalapozta számára a hírnevet. 1950-ben jelent meg az Idegenek a vonaton (Strangers on a Train), amely két férfi, egy építész és egy pszichopata vonaton való találkozásának és "gyilkosságcseréjének" történetét beszéli el. Ezt az ötletet fejlesztette tovább az írónő az 1966-ban megjelent A balek (The Blunderer) című regényében. Ebben a főhős felesége egy balesetben életét veszti, de környezete gyilkosságra kezd gyanakodni, amikor fény derül rá, hogy a férfi rendszeresen meglátogatott egy másik embert, aki meggyilkolta a feleségét. Ez a bizonytalan, homályos hangvétel határozza meg az elkövetkezendő regények stílusát, hangnemét is: a határ szinte meghúzhatatlan normális és abnormális között.
Ez a ravaszul szerkesztett melodráma volt az, amely oly inspirálólag hatott Alfred Hitchcock filmrendezőre, hogy megfilmesítette. Mind a regény, mind pedig a film világsikert aratott. 1969-ben Robert Starr rendező ismét elkészített egy filmes változatot Once You Kiss a Stranger címmel, amely a várttal ellentétben nem keltett már túl nagy feltűnést. Azonban a szintén e regény feldolgozásából született, Magyarországon is nagy sikert aratott krimi-vígjáték, a Lökjük ki anyut a vonatból! Danny De Vito és Billy Crystal főszereplésével sokkalta jobb fogadtatásra talált.
1953-ban jelent meg az írónő maga korában legszokatlanabb regénye, igaz, ezúttal a Clare Morgan álnév alatt. A só ára (The Price of Salt) tulajdonképpen egy homoszexuális love story, amely olyan népszerűségnek örvendett, hogy közel egymillió példányban kelt el. A könyvet Carol címmel és utószóval kiegészítve 1991-ben adták ki újra, szintén nagy sikerrel.
Highsmith egyébként sok más munkájában foglalkozik a szexuális kisebbségekkel, sőt utolsó regénye, A kis G: Egy nyári idill (Small G: A Summer Idyll) egy zürichi bár életét mutatja be, amelyben homo-, hetero- és biszexuális emberek szerelmi kapcsolatai bonyolódnak hol szerencsés, de inkább szerencsétlen kimenetellel.
Az írónő legismertebb és legnépszerűbb alakja Tom Ripley, akinek karaktere számtalan filmforgatókönyvet ihletett. Ripleyvel először az írónő 1955-ben megjelent A tehetséges Mr. Ripley (The Talented Mr Ripley) című regényében találkozhatunk. Ripley egy piti kis szélhámos, aki mellesleg biszexuális sorozatgyilkos. Regényünk főhőse találkozik egy gazdag, ám kétségbeesett apával, akinek fia Európában él. Tomot megbízza, hogy utazzék Európába és lépjen kapcsolatba a fiával. Ő meg is teszi ezt, ám meggyilkolja gazdag barátját, és annak személyazonosságával él kényelmesen valahol a vidéki Franciaországban. Ez a könyv sem kerülhette el a filmes feldolgozást. Először 1960-ban Alain Delon főszereplésével készült belőle film Plein Soleil címmel, majd 1977-ben megszületett Wim Wanders filmje, Az amerikai barát (The American Friend). Ebben a történetben Ripley kapcsolatba kerül a maffiával, és felbérel egy amatőr bérgyilkost, akinek a sorsa megpecsételődik ezáltal.
Az 1999-ben Anthony Minghella által rendezett A tehetséges Mr. Ripley (The Talented Mr Ripley) aratta valamennyi filmes adaptáció közül a legnagyobb sikert.
Ripley az írónő legellentmondásosabb alakja, aki kíméletlen szadista éppúgy tud lenni, mint megértő férj, s éppúgy paródiája a felső tízezer mentalitásának, mint a körülmények által bűnbe kényszerített kisembernek. A Ripley-regények kulcskérdése mindig abban áll, hogy a főhős vajon megússza-e következmények nélkül az általa elkövetett bűnöket. A tehetséges Mr. Ripley megírása után az írónő is felismerte az alakjában rejlő lehetőségeket, és egymás után jelentkezett újabb és újabb folytatásokkal.
Az 1970-ben megjelent Ripley a föld alattban (Ripley Underground) hősünk egy halott festő személyazonosságát ölti magára, és meggyilkol egy műgyűjtőt. A Ripley és a maffiózókban (Ripley's Game), amely 1974-ben jelent meg, egy "első alkalmas" gyilkossal hozza össze Ripleyt a sorsa. A fiú, aki követte Ripleyt (The Boy who Followed Ripley) és a Ripley a víz alatt (Ripley under Water) című regényekben folytatódik tovább a címszereplő története, de az utóbbi kötetben ő válik egy szadista őrült üldözésének célpontjává, aki túl sokat tud Ripley múltjáról. Ezúttal hősünk, tőle igen szokatlan módon, nem öl meg senkit.
Patricia Highsmith a világtól elvonult életet élt, többnyire egyedül. 1957-ben elnyerte a francia Grand Prix de Litterature Policier díját, és a Brit Krimiírók Szövetsége 1964-ben az Ezüst Bárd-díjjal ismerte el munkáját. 1979-ben a Svéd Nyomozói Akadémia részesítette Nagymester-díjban az írónőt.
Habár életét elsősorban az írásnak szentelte, mégis elismert szobrász maradt élete végéig. Amerikai otthonából 1964-ben végleg Európába költözött az írónő: először Kelet-Angliába, majd Franciaországba, s élete utolsó éveit egy, a svájci-olasz határ közelében lévő locarnói házban töltötte. Svájcban érte utol a halál 1995. február 4-én.
Patricia Highsmith gazdag életműve nem csupán krimikből áll, hanem találhatunk művei közt egy gyermekkönyvet is, novellákat, sőt irodalmi témájú szakkönyveket is.
